Os distúrbios relacionados ao FMR1 incluem a síndrome do X frágil, síndrome de tremor / ataxia associada ao X frágil (FXTAS) e insuficiência ovariana primária (POI) relacionada ao FMR1.
A síndrome do X-frágil ocorre em indivíduos com uma mutação completa de FMR1 ou outra variante de perda de função e é quase sempre caracterizada por deficiência intelectual moderada em homens afetados e deficiência intelectual leve em mulheres afetadas. Como as variantes patogênicas do FMR1 são alterações complexas que envolvem alterações não clássicas do gene (expansão repetida de trinucleotídeos) e metilação gênica anormal, indivíduos afetados ocasionalmente apresentam uma apresentação atípica com um QI acima de 70, a demarcação tradicional denotando deficiência intelectual (anteriormente referida como mental). retardo). Homens com uma mutação completa de FMR1 acompanhada de metilação aberrante podem ter uma aparência característica (cabeça grande, face longa, testa e queixo proeminentes, orelhas salientes), achados do tecido conjuntivo (frouxidão articular) e testículos grandes após a puberdade. Anormalidades comportamentais, às vezes incluindo o transtorno do espectro do autismo, são comuns.
A FXTAS ocorre em homens (e algumas mulheres) que têm uma pré-mutação do FMR1 e é caracterizada por ataxia cerebelar progressiva de início tardio e tremor de intenção.
O POI relacionado ao FMR1 (idade de cessação da menstruação <40 anos) ocorre em aproximadamente 20% das mulheres que têm uma pré-mutação do FMR1.

Diagnóstico:
O diagnóstico de distúrbios relacionados ao FMR1 se baseia na detecção de uma alteração no FMR1. Mais de 99% dos indivíduos com síndrome do X-frágil têm uma variante de perda de função da FMR1 causada por um número aumentado de repetições de trinucleotídeos CGG (tipicamente> 200) acompanhadas de metilação aberrante de FMR1. Outras variantes patogênicas no FMR1 que causam a síndrome do X frágil incluem deleções e variantes de nucleotídeo único. Todos os indivíduos com FXTAS e POI relacionado a FMR1 têm repetições de trinucleotídeos de pré-mutação de FMR1 variando de 55 a aproximadamente 200. Tanto as repetições aumentadas de trinucleotídeos quanto as mudanças de metilação na FMR1 podem ser detectadas por testes genéticos moleculares.
Tratamento das manifestações:
Para Síndrome do X-Frágil é aconselhada uma intervenção precoce de desenvolvimento, educação especial (atenção individual, tamanho reduzido da turma e evitação de mudança súbita e estimulação excessiva) e treinamento vocacional; manejo farmacológico individualizado de questões comportamentais que afetam significativamente a interação social; tratamento de rotina de problemas médicos. Em casos de FXTAS, cuidados de suporte para distúrbios da marcha e / ou déficits cognitivos. E para POI, avaliação endócrina reprodutiva para tratamento e aconselhamento para opções reprodutivas.
Agentes / circunstâncias a evitar:
Ácido fólico em indivíduos com convulsões mal controladas.
Aconselhamento genético:
Todas as mães de indivíduos com uma mutação completa de FMR1 (expansão> 200 repetições de trinucleotídeos CGG e metilação anormal) são portadoras de uma variante patogênica de FMR1. As mães e seus parentes que são portadores de pré-mutação têm um risco maior de FXTAS e POI; aqueles com uma mutação completa podem ter achados da síndrome do X frágil. Todos estão em maior risco de ter filhos com síndrome do X frágil, FXTAS e POI. Os machos com pré-mutações estão em risco aumentado para FXTAS. Os machos com FXTAS transmitirão sua expansão de pré-mutação de FMR1 para nenhum de seus filhos e para todas as suas filhas, que serão portadoras de pré-mutação. O teste de transportadora para parentes em risco e os testes pré-natais para gravidezes com risco aumentado são possíveis se o diagnóstico de um distúrbio relacionado ao FMR1 tiver sido confirmado em um membro da família.
Referência bibliográfica:
Saul RA, Tarleton JC. FMR1-Related Disorders. 1998 Jun 16 [Updated 2012 Apr 26]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1384/