É uma doença príon neurodegenerativa hereditária extremamente rara e invariavelmente fatal. Seu modo de herança é autossômico dominante e envolve a mutação do gene PRNP. Insônia agressivamente progressiva, com manifestações autonômicas (taquicardia, hiperidrose, hipertensão), cognitiva (déficits de memória e atenção), sistema motor (problemas de equilíbrio) e disfunção endócrina são características da doença. É atualmente incurável e tem um curso médio de 18 meses, levando à morte. A primeira descrição da doença remonta a 1765 com um relato de um cavalheiro italiano com sintomas sugestivos de FFI.
Etiologia
Sua causa foi identificada como uma mutação autossômica dominante no códon 178 do gene PRNP, localizado no braço curto (p) do cromossomo 20 na posição p13, responsável por produzir a proteína priônica PrPC. A mutação consiste na substituição do ácido aspártico normal (Asp) por asparagina (Asn). A presença de metionina no códon 129 é distinta para FFI em comparação com a valina na mesma posição na doença de Creutzfeldt-Jakob familiar (fCJD). Além disso, uma forma agressiva da doença tem sido associada à configuração do alelo não mutado (Met) no códon 129 do gene mutante causador da doença. A variante mais agressiva tem metionina (Met-Met) no alelo não-mutado comparado a quando tem valina (Met-Val).
Evidências sugerem que o início da doença depende da quantidade crítica de conversão de PrP para a proteína príon defeituosa.
Epidemiologia
As doenças genéticas por príon são muito raras. Anualmente, há de 1 a 1,5 novos casos de doenças genéticas e não genéticas por um milhão de pessoas. As formas genéticas da doença por príons constituem aproximadamente 10% do total de casos de doenças por príons. A FFI é excepcionalmente rara com a mutação causadora de doenças encontrada em cerca de 50 famílias em todo o mundo.
Fisiopatologia
A insônia familiar fatal (FFI) permanece neuropatologicamente ambígua, mas se manifesta como uma perda neuronal focal no tálamo, no núcleo olivar inferior, no cerebelo e em vários graus de alterações espongiformes no córtex cerebral. Descreve-se que a FFI afeta principalmente o tálamo com propensão para núcleos talâmicos ventral e mediodorsal anterior. Outras partes do cérebro, incluindo as azeitonas inferiores da medula oblonga e do córtex cerebral, também mostraram estar envolvidas.
Os lobos parietal, temporal e frontal mostraram maiores graus de envolvimento em comparação com o lobo occipital. Além disso, o córtex entorrinal apresenta envolvimento em quase todos os casos e o grau de espongiose e astrogliose está positivamente correlacionado com a duração da doença. O padrão de deposição da proteína priônica favorece o tronco cerebral e o tálamo no início da doença, mas o tálamo é mais vulnerável a alterações degenerativas subsequentes. A razão para esse padrão de envolvimento é pouco compreendida, mas pode explicar a variedade de sintomas observados na doença.
História física
Pacientes com insônia familiar fatal (FFI) mais comumente apresentam idades entre 20 e 61 anos com uma média de 50 anos e afeta homens e mulheres igualmente. A doença leva à morte, eventualmente, e o curso pode variar de 7 a 36 meses, com média de 18 meses. Pacientes com a variante Met-Met homozigótica exibem menor tempo médio de sobrevida em comparação com Met-Val heterozigótica.
Uma história detalhada e um exame neurológico são de suma importância, uma vez que a FFI é, em grande parte, um diagnóstico clínico. Ao entrevistar e examinar um paciente com possíveis pontos FFI, é necessário considerar:
Os pacientes podem inicialmente apresentar insônia (tempo total de sono diminuído) que aumenta em gravidade à medida que a doença progride. No entanto, sonhos vívidos são comuns durante a quantidade limitada de tempo de sono. A sonolência diurna, no entanto, não é incomum. A história deve ser formulada para descartar diferentes causas de insônia;
O paciente pode apresentar vários graus de disfunção autonômica na forma de pressão alta, episódios de taquipneia, aumento do lacrimejo e / ou sudorese, constipação, disfunção sexual e / ou variabilidades na temperatura corporal;
O envolvimento comum do tronco cerebral garante um exame detalhado dos nervos cranianos. Os pacientes podem apresentar visão dupla (doença precoce), disartria (doença tardia), dificuldades de deglutição e / ou anormalidades do olhar.
O envolvimento cortical pode se manifestar como lentidão no processamento de pensamentos, distúrbios atencionais e perda de memória de curto prazo. Conforme a doença progride, um estado semelhante ao delirium acabará por prevalecer. A capacidade comportamental e intelectual tende a permanecer em grande parte intacta mesmo nos estágios finais da doença;
Um exame da marcha pode revelar ataxia que piora à medida que a doença progride;
A perda de peso é vista na maioria dos pacientes;
Mudanças de humor são comuns, pois os pacientes podem ficar deprimidos e / ou apáticos à medida que a insônia se agrava;
Alterações no tônus muscular, juntamente com fraqueza e movimentos anormais podem ser vistos, que tendem a piorar com a duração da doença;
A história familiar detalhada é importante devido à natureza hereditária da doença;
Um critério diagnóstico após a análise da frequência dos sintomas apresentados foi proposto.
Pelo menos dois dos seguintes sintomas / sinais "tipo-CJD":
Sintomas psiquiátricos incluindo alucinações visuais, alterações de personalidade, depressão, ansiedade, agressividade, desinibição, apatia
Ataxia
Visual
Mioclonia
Déficits cognitivo
Pelo menos um dos seguintes sintomas / sinais "relativamente específicos da doença":
Perda de peso com um ponto de corte maior que 10 kg nos últimos 6 meses
Sintomas vegetativos, incluindo hiperidrose, taquicardia, obstipação, hipertermia
Distúrbios do sono orgânicos obrigatórios: Se ainda não for clinicamente aparente, a polissonografia (PSG) deve ser realizada.
Avaliação
Laboratórios
O trabalho inicial deve incluir hemograma completo, taxa de sedimentação de eritrócitos, química sérica, testes de função hepática e níveis de amônia, juntamente com hemoculturas para suspeita de infecções bacterianas. Além disso, a investigação de causas reversíveis de declínio cognitivo deve incluir testes de função tireoidiana, níveis de vitamina B-12 e folato, juntamente com testes para neurossífilis. O teste de HIV é importante em pacientes com fatores de risco conhecidos.
Polissonografia (PSG)
A PSG pode mostrar uma redução no tempo total de sono e transição disfuncional entre os estágios do sono.
Eletroencefalograma (EEG)
Os complexos periódicos de ondas agudas (PSWC) podem sugerir doença priônica, mas são vistos em apenas uma pequena porcentagem de pacientes com formas genéticas de doença por prions. Variantes patogênicas com pronunciada degeneração espongiforme e apresentação clínica semelhante à DCJ são mais propensas a ter um EEG positivo, embora pacientes não específicos com FFI mostrem lentidão generalizada sem complexos periódicos de ondas agudas.
Estudos do líquido cefalorraquidiano (LCR)
Os estudos no LCR para biomarcadores, como a proteína 14-3-3, são inespecíficos e podem ser observados em várias doenças que causam a morte neuronal.
Imagem
A tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (RM) têm valor limitado no diagnóstico de FFI, mas podem ajudar a descartar outras patologias neurológicas. A difusão talâmica reduzida pode estar presente na difusão por ressonância magnética devido à gliose. Alterações atróficas podem se tornar evidentes à medida que a doença progride. A tomografia por emissão de pósitrons com fluordesoxiglicose (FDG-PET) pode revelar hipometabolismo nas regiões talâmica e cingulada com uma tendência a poupar o lobo occipital.
Teste Genético Molecular
Os pacientes suspeitos devem ser submetidos a testes genéticos na forma de análise direcionada para a variante patogênica do PRNP ou sequenciamento completo do gene.
Biópsia Cerebral
Biópsias cerebrais, embora não diagnósticas para FFI, podem ser consideradas para descartar outras doenças neurológicas.
Tratamento / Gerenciamento
O tratamento é amplamente centrado no alívio sintomático e nos cuidados paliativos. A descontinuação de medicamentos que possam exacerbar confusão, memória e / ou insônia é importante. Pacientes com FFI mostram pouca resposta aos sedativos. Problemas com a deglutição podem justificar a colocação de um tubo de alimentação.
Reder AT et al. investigou o gama-hidroxibutirato (GHB), e encontrou sua administração para induzir o sono de ondas curtas (SWS) em um paciente com FFI. Várias opções de tratamento utilizando compostos como o polissulfato de pentosano, quinacrina, anfotericina B foram estudadas com resultados inconclusivos. Um estudo italiano usando doxiciclina, como uma opção de tratamento, durante um período de 10 anos está em andamento.
Diagnóstico diferencial
Ao avaliar pacientes com FFI, é importante considerar outras doenças por prion devido à sobreposição na sintomatologia.
A doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJD) esporádica e a doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ) familiar são clínica e patologicamente semelhantes, sendo a DCJJ mais agressiva (6 meses ou menos) com um início tardio. Ambos se apresentam principalmente com problemas de memória associados a confusão seguida de mioclonia e ataxia. A degeneração espongiforme e a astrogliose são mais profusas e difundidas em comparação com a FFI. A síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS) apresenta-se principalmente com disfunção do cerebelo com limitação ou ausência de problemas com o sono. A disfunção cognitiva é mínima no máximo e também observada nos estágios mais avançados da doença.
A prionopatia variável sensível à protease pode apresentar graus variados de afasia e sintomas comportamentais e é melhor diagnosticada com exame histopatológico. Além disso, é necessário excluir outras causas de demência, que podem ser reversíveis. Alguns dos quais incluem, mas não estão limitados a, encefalite por herpes, síndromes paraneoplásicas (incluindo encefalite límbica), encefalite de Hashimoto, envenenamento por lítio, meningite crônica, encefalopatia por HIV e hidrocefalia.
Doenças neurodegenerativas, incluindo doença de Alzheimer, doença de Pick, degeneração corticobasal, atrofia de múltiplos sistemas, demência frontotemporal e demência mioclônica familiar, independentemente de sua lenta progressão, devem ser consideradas durante a avaliação.
Classificação
FFI foi descrito para ter 4 etapas:
Fase 1: O primeiro estágio da doença é identificado pelo início subagudo da insônia, que piora ao longo de um período de alguns meses e causa sintomas psiquiátricos, como fobia, paranoia e ataques de pânico. Durante esse período, os pacientes podem relatar sonhos lúcidos.
Fase 2: O próximo período de 5 meses, os sintomas psiquiátricos pioram junto com o agravamento da insônia e os pacientes experimentam alucinações. Disfunção autonômica na forma de hiperatividade simpática é vista.
Fase 3: Este curto período de cerca de 3 meses é tipicamente dominado por insônia total e interrupções completas do ciclo vigília-sono.
Fase 4: O estágio final da doença pode durar seis meses ou mais e é definido por declínio cognitivo rápido e demência. Os pacientes experimentam uma incapacidade de se mover ou falar voluntariamente, o que pode ser seguido por coma e eventual morte
Prognóstico
O curso da doença pode durar de 7 a 36 meses, com uma duração média de 18 meses, levando a um eventual óbito. Pacientes com mutação homozigótica (Met-Met) têm um tempo médio de sobrevida menor em comparação com pacientes heterozigotos (Met-Val).
Referência Bibliográfica
Khan Z, Bollu PC. Insomnia, Fatal Familial. [Updated 2018 Feb 19]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2018 Jan-.Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482208/