Também chamada de deleção 5p, a síndrome de Cri du Chat (CdCS) é uma doença genética resultante da deleção do braço curto do cromossomo 5 (5p-). Seus aspectos clínicos e citogenéticos foram descritos pela primeira vez por Lejeune et al. em 1963. As características clínicas mais importantes são um choro de gato de alta intensidade (daí o nome da síndrome), dismorfismo facial distinto, microcefalia e retardo mental e psicomotor grave.
Epidemiologia: Considerada uma doença rara, com incidência variando de 1: 15.000 a 1: 50.000 nascidos vivos.
Descrição clínica: As características clínicas ao nascer incluem baixo peso, microcefalia, face redonda, ponte nasal grande, hipertelorismo, dobras epicânticas, fendas palpebrais inclinadas para baixo, cantos virados para baixo da boca, orelhas baixas, micrognatia, dermatoglifia anormal e o choro típico. Os problemas neonatais são asfixia, crises cianóticas, sucção prejudicada e hipotonia. Retardo psicomotor grave torna-se evidente durante o primeiro ano de vida. Malformações, embora não muito freqüentes, podem estar presentes. Infecções respiratórias e intestinais recorrentes são relatadas durante os primeiros anos de vida.
O choro semelhante a gato é provavelmente devido a anomalias da laringe (pequena, estreita, em forma de diamante) e da epiglote (flácida, pequena, hipotônica), bem como às alterações neurológicas, estruturais e funcionais. Malformações da base do crânio sugerem anomalias associadas do cérebro e laringe durante o desenvolvimento embrionário.
Gráficos de crescimento específicos para CdCS confirmam a existência de retardo do crescimento pré-natal e pós-natal, sobretudo associado ao peso por conta das dificuldades de alimentação e ao refluxo gastroesofágico, ambos freqüentes nos primeiros anos de vida.
Com a idade são desenvolvidas as seguintes características: a face torna-se longa e estreita, o arco supra-orbital proeminente, o filtro curto, o lábio inferior cheio, a má oclusão dentária, fissuras palpebrais tendem a se tornar horizontais, estrabismo divergente, metacarpo e metatarsos curtos, resultando em pequenas mãos e pés, e cabelos grisalhos prematuramente.
Miopia e catarata foram relatadas. Hipersensibilidade da pupila à metacolina e resistência aos midriáticos, provavelmente devido a um defeito no músculo dilatador da pupila, também foram descritas. Escoliose, pé plano, pé varo, hérnia inguinal e diástase retal são frequentes. Há relatos de pacientes com hiperextensibilidade articular, hiperelasticidade da pele e outras características da síndrome de Ehlers-Danlos, além de sintomas da síndrome de Marfan. Criptorquidia, por vezes presente ao nascimento, é rara em pacientes adolescentes. O desenvolvimento sexual é geralmente normal em ambos os sexos.
Com a idade, a hipotonia muscular é substituída por hipertonia, e a microcefalia se torna mais evidente. Crises convulsivas são raras em todas as idades. A atrofia do tronco encefálico envolvendo principalmente a ponte, o cerebelo, o pedúnculo cerebelar mediano e a substância branca cerebelar foi revelada por ressonância magnética nuclear. Anomalias metabólicas já foram descritas em pacientes: um defeito na síntese de nucleotídeos de purina (importantes neuromediadores envolvidos no desenvolvimento cerebral) e características clínicas associadas a
hiperglicinemia não-cetótica, espasmos infantis, hipsarritmia e heterotopia cerebral foram relatadas.
Perfil de desenvolvimento e comportamental: Os dados limitados disponíveis sobre o desenvolvimento psicomotor indicam um retardo mental e psicomotor severo em todos os pacientes, tendo prognóstico melhor os pacientes criados em casa que foram submetidos a um programa educacional precoce. O progresso no desenvolvimento verbal é particularmente lento. A capacidade dos pacientes de compreender a fala é melhor do que sua capacidade de se comunicar. Crianças CdCS têm principalmente uma personalidade gentil e afetuosa. Hiperatividade está presente em cerca de 50% de pacientes e às vezes coexiste com a agressividade, que pode ser modificada com programas educacionais adequados.
Etiologia: A introdução da análise citogenética molecular (Fluorescence In Situ Hybridisation, FISH) permitiu o mapa citogenético e fenotípico da 5p. Uma análise de 80 pacientes e 148 pais do Registro Italiano de CdCS revelou: uma deleção 5p terminal (62 pacientes: 77,5%), uma deleção intersticial (sete pacientes: 8,75%), uma translocação de novo (quatro pacientes: 5%), uma translocação familiar (três pacientes: 3,75%), um mosaico com duas linhas celulares rearranjadas (três pacientes: 3,75%) e uma deleção originada de uma inversão paterna (um paciente: 1,25%). Os pontos de quebra vão de p13 a p15.2. Esta região contém um grande número de sequências repetitivas que podem explicar sua instabilidade.
Os recentes estudos e observações de pacientes italianos sugerem que síndromes de aneusomias parciais como CdCS resultam de uma dosagem genética anormal (haploinsuficiência) envolvendo um grande número de genes contíguos. Outros mecanismos, como a inativação do gene devido ao efeito de posição ou à ruptura de um gene muito grande, também foram sugeridos.
Um gene para condrocalcinose e um gene para asma foram mapeados para 5p15.2. O gene Semaphorin F humano (SEMAF), cobrindo pelo menos 10% desta região, foi clonado. Devido ao seu papel na orientação de axônios ou na migração de precursores neuronais durante o desenvolvimento cortical em camundongos, tem sido sugerido que a deleção do SEMAF pode ser responsável por algumas das características do CdCS. Outro gene, δ-catenina humana (CTNND2), também foi mapeado para 5p15.2. A δ-catenina é uma proteína envolvida na motilidade celular e é expressa no início do desenvolvimento neuronal. A deleção de δ-catenina parece correlacionar-se com o retardo mental em pacientes com uma deleção terminal nessa área. Camundongos knockout de δ-catenina apresentaram comprometimento grave da função cognitiva, confirmando o papel crítico desse gene na função cerebral.
Os resultados de um estudo recente em pacientes com CdCS sugerem que a haploinsuficiência do gene da transcriptase reversa da telomerase (hTERT), localizada em 5p15.33, poderia contribuir para o fenótipo heterogêneo da CdCS. A hTERT é o componente limitante da atividade da telomerase, essencial para a manutenção do comprimento dos telômeros e a proliferação celular sustentada.
Correlação genótipo-fenótipo: Embora a CdCS seja uma entidade clínica bem definida, indivíduos com deleção 5p apresentam variabilidade fenotípica e citogenética.
O fato de o fenótipo ser bem reconhecível, apesar da variabilidade no tamanho da deleção, levou à hipótese de que uma região crítica causa o quadro clínico característico quando presente em uma situação hemizigótica: A análise molecular-citogenética permitiu identificar duas regiões distintas, uma para o choro típico em 5p15.3 e outra para as outras características clínicas em 5p15.2. Church et al. distinguiram várias regiões críticas: uma região para retardo de fala, uma para o choro típico, uma para dismorfismos de face na infância e uma para dismorfismos de face na idade adulta. Além disso, estudos apresentaram uma deleção intersticial e uma deleção terminal que não incluiu a região crítica e não apresentaram características clínicas da CdCS, confirmando que nem todas as deleções 5p resultam no fenótipo CdCS.
Em pacientes com uma translocação desequilibrada resultando em deleção de 5p, a trissomia parcial do outro cromossomo envolvido pode influenciar as características clínicas, mesmo se o fenótipo CdCS prevalecer.
Recentemente Rossi et al., usando análise de FISH com clones bacterianos de cromossomo artificial (BAC) em um paciente sem características típicas de CdCS, foram capazes de correlacionar choro semelhante ao gato e retardo mental leve com uma deleção em 5p15.31, 8.5 Mb do braço curto telômero. Zhang et al., usando o array CGH, refinaram as regiões críticas de CdC e confirmaram a correlação entre a gravidade do retardo mental e o tamanho e o tipo de deleção. Usando reação em cadeia da polimerase quantitativa (PCR), Wu et al. estreitaram a região crítica para o choro semelhante a um gato a uma região curta de 640 Kb e caracterizaram três genes candidatos nesta região. Harvard et al. encontraram, em um indivíduo com um transtorno do espectro do autismo, uma microdeleção críptica de novo envolvendo 5p15.2. A identificação de subgrupos fenotípicos associados a deleções específicas pode ser de grande relevância diagnóstica e prognóstica. Além disso, o exame clínico combinado com a análise molecular da deleção resulta em uma avaliação mais personalizada dos pacientes, o que é útil para programas de reabilitação e educacionais.
Métodos diagnósticos: O diagnóstico é em primeiro lugar clínico, baseado em características típicas, como dismorfismos faciais, pregas de flexão transversais, hipotonia em combinação com o peculiar choro felino. O primeiro teste a ser realizado é a análise cariotípica, que confirmará o diagnóstico. Em casos duvidosos, quando há um conflito entre a suspeita clínica e um resultado cariotípico aparentemente normal, a análise de FISH deve ser realizada. O FISH subtelomérico permite que sejam encontrados rearranjos cromossômicos crípticos 5p. Técnicas recentes, como o array CGH e a PCR quantitativa, usadas principalmente para fins de pesquisa, permitem uma definição mais precisa de pontos de ruptura e microarranjos.
Diagnóstico diferencial: As características clínicas dos pacientes CdCS não são específicas se consideradas separadamente, mas, se avaliadas como um todo, resultam em um fenótipo distinto que, juntamente com o choro peculiar, permite que o diagnóstico seja suspeito no nascimento. A análise cariotípica do sangue periférico confirmará o diagnóstico. Nos casos leves que podem escapar do diagnóstico ou em pacientes mais idosos, será o quadro clínico (e, acima de tudo, a voz que permanece anormal) e o retardo psicomotor que levará à realização de análises citogenéticas e citogenéticas moleculares.
Aconselhamento genético: O risco de recorrência é praticamente insignificante para os casos de deleção de novo, que são os mais frequentes. No entanto, a possibilidade de mosaicismo gonadal em um dos pais não pode ser excluída, mesmo que nenhuma recidiva tenha sido relatada até o momento. É maior nos casos de translocação familiar balanceada.
Diagnóstico pré-natal: O diagnóstico pré-natal por análises citogenética e citogenética molecular foi relatado em alguns casos com crianças CdCS anteriores, nas quais a síndrome resultou de uma translocação familiar balanceada. O diagnóstico pré-natal de deleções de novo 5p não é frequente. Em dois casos, foi realizado com base em uma hidropisia fetal não imune e, em outro, com base em um achado ultrassonográfico anormal de ventriculomegalia bilateral moderada isolada. Cistos do plexo coroide fetal e / ou valores anormais de gonadotrofina coriônica humana (hCG) no soro materno em associação com CdCS foram relatados. Há relatos de diagnóstico em associação com marcadores ultrassonográficos como microcefalia e hipoplasia cerebelar.
No entanto, deve notar-se que nem todas as deleções 5p resultam no fenótipo CdCS: os indivíduos com deleções terminais curtas em 5p15.3 podem mostrar apenas um atraso psicomotor ligeiro ou moderado. Além disso, uma deleção intersticial e aparentemente desbalanceada em 5p14, detectada pelo diagnóstico pré-natal indicado para idade materna avançada e rastreada por seis indivíduos em três gerações, resultou em um fenótipo completamente normal.
Tratamento: Não há tratamento específico para CdCS. No entanto, os pacientes se beneficiam de programas de reabilitação, que devem ser iniciados o mais rápido possível e envolvem uma estreita colaboração com as famílias, que devem ser apoiadas psicologicamente. Além disso, é importante fornecer às famílias informações atualizadas sobre a síndrome, também disponíveis através dos Grupos de Apoio ao CdCS.
Os problemas neonatais geralmente podem ser tratados em departamentos de patologia neonatal e o tratamento intensivo raramente é necessário. A amamentação é possível. Para recém-nascidos com dificuldades de sucção e deglutição, a fisioterapia deve começar nas primeiras semanas de vida. Se houver malformações, neonatologistas e pediatras devem sugerir investigações diagnósticas e exames especializados. É importante ressaltar o risco de problemas anestesiológicos (dificuldades de intubação) ligados às malformações da laringe e da epiglote.
A reabilitação precoce (fisioterapia, psicomotricidade, terapia da fala) é recomendada para os problemas neurológicos, como o retardo psicomotor e de fala. Como alguns pacientes têm surdez neural sensorial e retardo de fala, o exame audiométrico deve ser realizado em todas as crianças CdCS. Todas as vacinas recomendadas são recomendadas.
Prognóstico: Após os primeiros anos de vida, a expectativa de sobrevivência é alta e a morbidade é baixa. Melhorias recentes na gestão de pacientes com CdCS, com a aplicação de programas de reabilitação, levaram ao aumento do desenvolvimento psicomotor, melhor autonomia e melhor adaptação social.
Referências: Cerruti Mainardi, Paola. “Cri Du Chat Syndrome.” Orphanet Journal of Rare Diseases 1 (2006): 33. PMC. Web. 15 Aug. 2018.7
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