A síndrome de Down (SD) é uma condição genética, reconhecida há mais de um século por John Langdon Down, que constitui uma das causas mais frequentes de deficiência mental (DM), compreendendo cerca de 18% do total de deficientes mentais em instituições especializadas. O número de cromossomos presente nas células de uma pessoa é 46 (23 do pai e 23 da mãe), dispondo em pares, somando 23 pares. No caso da Síndrome de Down há um erro na distribuição e, ao invés de 46, as células recebem 47 cromossomos e este cromossomo a mais se liga ao par 21. Então surgiu o termo Trissomia do 21 que é o resultado da não disjunção primária, que pode ocorrer em ambas as divisões meióticas e em ambos os pais.
Epidemiologia
A SD é a mais frequente das cromossomopatias que sobrevivem ao período gestacional. Provavelmente 50% dos fetos portadores de cromossomopatias são abortados espontaneamente, sendo no mínimo 25% certamente portadores de trissomias.
A SD ainda permanece como a mais frequente patologia cromossômica, juntamente com a Síndrome do Sítio Frágil do cromossomo X (FRAXA). A SD ocorre em cerca de 1 em cada 600 a 800 nascimentos vivos, havendo referências de 1/350. A maior incidência de SD ocorre na prole de pais cuja faixa etária está acima da 3ª década. No entanto há também um aumento em sua frequência na população mais jovem, já que mães jovens são mais prolíficas.
Uma das dificuldades de estudo epidemiológico em SD está vinculada à imprecisa determinação do diagnóstico ao nascimento. Por exemplo : no período de 1965 a 1974 em Minesota (USA) somente 48% das crianças portadoras da SD foram confirmadas ao nascimento.
Estudando-se as cromossomopatias humanas, principalmente quando são abordadas aquelas relacionadas a “não-disjunção” (fenômeno em que não ocorre a segregação dos cromossomos homólogos na 1ª divisão meiótica, ou das 2 cromatides irmãs na 2ª divisão meiótica ou mitose), observa-se íntima relação do aumento da frequência dos nascimentos dos indivíduos portadores de SD com um progressivo aumento da faixa etária materna, elevando o risco de uma gestação para SD progressivamente à faixa etária materna crescente.
Existe uma correlação entre idade materna e frequência de trissomia do cromossomo 21 ao nascimento (ver tabela), e nos diagnósticos por amniocentese realizados nas mesmas faixas etárias maternas.
Causas
Um dado que levanta a suspeita é a idade materna, 60% dos casos são originados de mulheres com mais de 30 anos. Casos com mulheres de menos de 30 anos é de aproximadamente 1:3000; em mulheres entre 30 e 35 anos o risco aumenta para 1:600, em mulheres com mais de 45 anos, até 1:50.
Uma explicação do efeito da idade ocorre na ovogênese: na época do nascimento de uma criança, os ovócitos encontram-se na prófase I e, logo após o nascimento, interrompem a meiose por um período que dura de 12 a 50 anos (da menarca à menopausa). Quanto mais longo for esse período, por mais tempo permanecem interrompidas as meioses dos ovócitos e mais influências ambientais (radiações, medicamentos, infecções) podem alterar a segregação dos cromossomos originando, em consequência, maior número de óvulos aneuplóides.
Um fator independente da idade e que possivelmente aumenta a ocorrência de zigotos aneuplóides é que, ao ser lançado na tuba, o ovócito encontra um meio diferente daquele em que permaneceu vários anos; desse modo, ele fica exposto à ação de fatores ambientais, tornando-se mais vulnerável à ocorrência de não-segregações.
Dados revelam que 20% dos casos de trissomia do 21 derivada falta de segregação ocorrida na gametogênese paterna. Nesse casos, o aumento da idade paterna também acarreta aumento na ocorrência das aneuploidias, porém esse efeito só é constatado claramente em pais com idade superior a 55 anos; como a paternidade nessa idade é relativamente rara, esse fato não foi percebido com a mesma facilidade como nas mulheres com mais de 35 anos.
Tipos de Trissomia do 21 ou Síndrome de Down
Há 3 tipos principais de anomalias cromossômicas ou variantes, na síndrome de Down.
• trissomia simples (padrão): a pessoa possui 47 cromossomos em todas as células (ocorre em cerca de 95% dos casos de Síndrome de Down). A causa da trissomia simples do cromossomo 21 é a não disjunção cromossômica.
• translocação: o cromossomo extra do par 21 fica "grudado" em outro cromossomo. Nesse caso embora indivíduo tenha 46 cromossomos, ele é portador da Síndrome de Down (cerca de 3% dos casos de Síndrome de Down). Os casos de mosaicismo podem originar-se da não disjunção mitótica nas primeiras divisões de um zigoto normal.
• mosáico: a alteração genética compromete apenas parte das células, ou seja, algumas células têm 47 e outras 46 cromossomos (ocorre em cerca de 2% dos casos de Síndrome de Down). Os casos de mosaicismo podem originar-se da não disjunção mitótica nas primeiras divisões de um zigoto normal.
É importante saber, que no caso da Síndrome de Down por translocação, os pais devem submeter-se a um exame genético, pois eles podem ser portadores da translocação e têm grandes chances de ter outro filho com Síndrome de Down.
Cariótipo
Características dos Portadores
• A cabeça é um pouco que o normal. A parte posterior da cabeça é levemente achatada (braquicefalia) na maioria das crianças, o que dá uma aparência arredondada à cabeça. As moleiras (fontanela) são, muitas vezes, maiores e demoram mais para se fechar. Na linha média onde os ossos do crânio se encontram (linha de sutura), há muitas vezes, uma moleira adicional (fontanela falsa). Cabelo liso e fino, em algumas crianças, pode haver áreas com falhas de cabelo (alopecia parcial), ou, em casos raros, todo o cabelo pode ter caído (alopecia total).
• Rosto tem um contorno achatado, devido, principalmente, aos ossos faciais pouco desenvolvidos e nariz pequeno. Osso nasal geralmente afundado. Em muitas crianças, passagens nasais estreitadas.
• Olhos tem uma inclinação lateral para cima e a prega epicântica (uma prega na qual a pálpebra superior é deslocada para o canto interno), semelhante aos orientais. Pálpebras estreitas e levemente oblíquas.
• Orelhas pequenas e de implantação baixa, a borda superior da orelha ( hélix ) é muitas vezes dobrada. A estrutura da orelha é ocasionalmente, alterada. Os canais do ouvido são estreitos.
• A boca é pequena. Algumas crianças mantêm a boca aberta e a língua pode projetar-se um pouco. À medida que a criança com síndrome de Down fica mais velha, a língua pode ficar com estrias. No inverno, os lábios tornam-se rachados. O céu da boca (palato) é mais estreito do que na criança "normal". A erupção dos dentes de leite é geralmente atrasada. Às vezes um ou mais dentes estão ausentes e alguns dentes podem ter um formato um pouco diferente. Mandíbulas pequenas, o que leva, muitas vezes, a sobreposição dos dentes. A cárie dentária é observada com menor comparada com crianças “normais”.
• Pescoço de aparência larga e grossa com pele redundante na nuca No bebê, dobras soltas de pele são observadas, muitas vezes, em ambos os lados da parte posterior do pescoço, os quais se tornam menos evidentes, podendo desaparecer, à medida que a criança cresce.
• O abdômen costuma ser saliente e o tecido adiposo é abundante. Tórax com formato estranho, sendo que a criança pode apresentar um osso peitoral afundado (tórax afunilado) ou o osso peitoral pode estar projetado (peito de pomba). Na criança cujo coração é aumentado devido à doença cardíaca congênita, o peito pode parecer mais globoso do lado do coração. Em consequência das anomalias cardíacas e de uma baixa resistência às infecções, a longevidade dos mongolóides costuma ser reduzida.
• As mãos e os pés tendem a ser pequenos e grossos, dedos dos pés geralmente curtos e o quinto dedo muitas vezes levemente curvado para dentro, falta de uma falange no dedo mínimo. Prega única nas palmas (prega simiesca). Na maioria das crianças, há um espaço grande entre o dedão e o segundo dedo, com uma dobra entre eles na sola do pé, enfraquecimento geral dos ligamentos articulares.
• Genitália desenvolvida; nos homens o pênis é pequeno e há criptorquidismo, nas mulheres os lábios e o clitóris são pouco desenvolvidos. Os meninos são estéreis, e as meninas ovulam, embora os períodos não sejam regulares.
É preciso enfatizar que nem toda criança com síndrome de Down exibe todas as características anteriormente citadas. Além disso, algumas características são mais acentuadas em algumas crianças do que em outras.
Aspectos Clínicos mais frequentes
- Comprometimento intelectual: 100%;
- Hipotonia muscular: 99%;
- Fissura palpebral oblíqua: 90%;
- Occipito achatado: 80%;
- Mãos largas, dedos curtos: 70%;
- Clinodactilia do 5º dedo: 50%;
- Epicanto: 40%;
- Defeitos cardíacos: 50%;
- Microcefalia: 85%;
- Baixa estatura: 60%;
- Orelhas de implantação baixa: 50%;
- Orelhas displásicas: 50%;
- Prega única transversa: 40%;
- Instabilidade rótulo-femural: 10%;
- Instabilidade atlanto-axial: 15%;
- Hiperextensão articular: 80%;
- Aumento de vascularização retiniana: 90%.
Diagnóstico clinico
PRÉ-NATAL
A Síndrome de Down tem sido a patologia genética que mais tem contribuído para o desenvolvimento do diagnóstico pré-natal utilizando-se da análise da bioquímica sérica, da análise do líquido amniótico, de estudo citogenético, da genética molecular e do diagnóstico por imagem.
As principais indicações do diagnóstico pré-natal são:
- idade dos genitores avançada;
- alterações estruturais cromossômicas equilibradas nos genitores, irmandade com aberrações cromossômicas numéricas ou estruturais;
- reconhecimento de comprometimentos gênicos com manifestações laboratoriais e/ou ultrassonográficas;
- condições diagnosticadas por DNA recombinante;
- determinação e avaliação de dismorfologias.
As principais técnicas utilizadas são:
· ULTRASSOM MORFOLÓGICO FETAL - Trata-se de uma condição de triagem diagnóstica que avalia principalmente a integridade dos sistemas nervoso, cardíaco, urinário, digestivo e osteo-articular; podendo ter os seguintes sinais sugestivos de feto com SD:
- Membros curtos;
- Pescoço curto e largo (higroma cístico, pele redundante no pescoço e translucência transnucal);
- Braquicefalia;
- Ponte nasal baixa;
- Cardiopatia;
- Atresia duodenal;
- Dedos grossos e curtos (prega simiesca, hipoplasia da 2ª falange do 5º dedo);
- Encurtamento femural; - Espaço aumentado entre halux e artelhos;
- Colelitíase;
- Dilatação Ventricular do Sistema Nervoso Central.
· TESTE TRIPLO DE RISCO FETAL - Avaliação bioquímica baseada na idade materna, relacionando-a com dosagem sérica materna de hormônio gonadotrófico (HCG), estradiol livre (uE3), e alfa1fetoproteína (AFP). Pode-se evidenciar em gestações com feto portador de SD a redução em cerca de 70% da concentração sérica materna de AFP assim como no líquido amniótico, em relação a gestações de fetos normais. Provavelmente a causa dessa redução é induzida por uma molécula de AFP alterada, ou modificações da sua propriedade de transporte, ou mesmo redução de sua própria síntese a nível da transcrição do RNA mensageiro da AFP hepática, comparados entre feto abortados com SD e normais.
O HCG é um importante marcador sérico da SD resultando de distintas subunidades alfa e beta produzidas por diferentes células placentárias. Durante o segundo trimestre gestacional o beta-HCG diminui e a fração alfa-HCG aumenta, considerando-se a subunidade livre de betaHCG a mais específica para SD.
O estradiol é derivado do sulfato deidroepiandrosterona (DHEAS), que é produzido nas adrenais fetais e convertido em 16 alfa hidróxi-DHEAS no fígado fetal e metabolizado na placenta. O estradiol sérico materno total é o menor dos marcadores por ter também produção fetal.
Esta análise chega a propor risco de gestação portadora de SD quando existe uma baixa concentração de AFP + elevada concentração de HCG + baixa concentração de uE3.
· QUANTIFICAÇÃO DA SUPEROXIDODESMUTASE (SOD1) por imuno-ensaioenzimático em eritrócitos de fetos com risco de SD. Esta análise pode ser realizada por punção da via umbilical fetal (cordocentese), revelando-se elevada nesses pacientes. Tal dosagem é eficiente para confirmar feto portador de SD com margem de acerto entre 70 a 90%, caracterizando no cromossomo 21 o efeito da dosagem extra deste gene alocado. A determinação desta e de outras enzimas em células fetais circulantes em sangue materno, pode ser a forma mais precoce e de melhor resolubilidade diagnóstica de feto portador de SD.
· BIÓPSIA DE VILOCORIAL - descrito em 1968 na Escandinávia por Mohr, podendo ser realizada por via transabdominal ou transcervical via vaginal entre a 7ª e a 9ª semana. A principal vantagem deste método é a possibilidade precoce do estudo citogenético, havendo porém impossibilidade de interpretação dos erros inatos do metabolismo. Tal procedimento pode levar a sangramentos imediatamente após o exame, entre 10 e 30% dos casos, lesões cervicais, raramente abortos, cãimbras abdominais, hematomas, podendo ocorrer risco de infecção fetal e uterina levando ao abôrto espontâneo. O risco de aborto espontâneo após este exame sem infecção varia entre 0,5 e 1%, sendo importante salientar que abortos espontâneos ocorrem em 15% de todas as gestações.
· CORDOCENTESE - além da já referida dosagem da SOD1 considerada eficiente para confirmar feto portador de SD, pode ser realizado o exame citogenético, dosagens séricas fetais de eventuais substratos bioquímicos (como por exemplo 21 hidroxilase e metabólitos estrogênicos). Sua principal desvantagem implica na necessidade de excelente experiência na micropunção do cordão umbilical fetal e no momento tardio da realização deste.
· DOSAGEM DA BETA-GLICO-PROTEÍNA específica da gravidez (SP1) que é uma proteína sinciotrofoblástica, detectada no sangue materno e no líquido amniótico até a 34ª semana gestacional. Esta proteína pode ser detectada no líquido amniótico a partir da 10ª semana, sendo demonstrada a baixa concentração de SP1 em fetos com SD antes da 19ª semana
· AMNIOCENTESE - descrita na sua forma clássica em 1960 e progressivamente aprimorada. Pode ser colhida prematuramente, a partir da 12ª semana, que oferece adequadas condições para análises citogenéticas atingindo melhor sucesso técnico na 16ª semana. Tal técnica possibilita diagnóstico de erros metabólicos por alteração da biossíntese enzimática principalmente da 21 hidroxilase, acidemia metil-malônica, argino-succinúria, acidemia propiônica, mucopolissacaridose, citrulinemia e outros. Sua melhor indicação é na 16ª semana, e o maior risco é a isoimunização materno-fetal que pode ocorrer de 3% a 12%.
· FETOSCOPIA - exame realizado principalmente para avaliar parâmetros dismórficos que podem passar desapercebidos no ultrassom morfológicofetal tais como alterações tegumentares das genodermatoses e mais especificamente as hamartoses.
Referências
A SÍNDROME DE DOWN E SUA PATOGêNESE: CONSIDERAÇÕES SOBRE O DETERMINISMO GENÉTICO. São Paulo: ., 2000. Disponível em: <http://atividadeparaeducacaoespecial.com/wp-content/uploads/2014/06/SINDROME-DE-DOWN-E-GENÉTICA.pdf>. Acesso em: 17 mar. 2017.
MUSTACCHI, Zan. GENÉTICA BASEADA EM EVIDÊNCIAS – SÍNDROMES E HERANÇAS: Síndrome de Down. Disponível em: <http://www.sindromededown.com.br/wp-content/uploads/2015/05/capitulo21.pdf>. Acesso em: 17 mar. 2017.
LEITE, Leonardo. Genética Clínica: Síndrome de Down. Disponível em: <http://www.ghente.org/ciencia/genetica/down.htm>. Acesso em: 17 mar. 2017.